La maladie de Wilson Actualités

La maladie de Wilson Actualités

La maladie de Wilson F Woimant Actualits CMR Wilson Hpital Lariboisire Paris Chuquicamata Wilson SAK Brain 1912 Dgnrescence hpato lenticulaire (DHL) progressive Affection familiale, sujet jeune Neurologique hypertonie, facies grimaant, dysarthrie tremblement Associe cirrhose Mortelle en qqs mois ou annes Lsions crbrales :

Lsions ncrotiques des noyaux lenticulaires Westphal (1883 ) Strmpell (1898) Observations de pseudosclrose Adultes jeunes Tremblement intentionnel Dysarthie Hypertonie inconstante Evolution vers la mort en qqs annes WILSON Examen anatomique

: 1878-1937 pas de lsion apparente en fait pas de lsion de la substance blanche Kayser et Fleisher 1902 et 1903 ... Suite de lhistoire 1929 Vogt : surcharge en cuivre 1985 Frydman : localise le gne dfectueux sur chromosome 13 1993 Le gne ATP7B de la maladie de Wilson :

indpendamment identifi par trois quipes (Bull, Tanzi, Yamagushi) Avances rcentes Rle des transporteurs du cuivre : ATPases: ATPase 7 A et ATPase 7 B Rduction la concentration intracellulaire du Cu Participation au contrle homostatique du Cu ds organisme ATPase 7A : Incorpore le Cu dans les enzymes cuivre dpendante tels la dopamine-hydroxylase, tyrosinase, lysyl oxidase ATPase 7 B Lie le cuivre lapoceruleoplasmine Localisation de ces ATP ases Schma de distribution du Cu ds lorganisme

Barnes et Lutsenko Physiol Rev JULY Le cuivre intra hpatique Circulation sanguine Noyau Bile - Diminution de llimination biliaire - Augmentation du cuivre intra hpatique - Augmentation du cuivre libre Schma de distribution du Cu ds lorganisme Barnes et Lutsenko Physiol Rev JULY Menkes

Clinique Symptmes la naissance Atteinte neurologique ++ Lsions vasculaires (tortuosits artrielles, anvrysmes) Biologie Anomalies cutanes .. Fatale 3 Cu ans) Cu libre (avant srique totale Cu li Wilson Dbut enfant, adulte

jeune Maladie du foie puis du cerveau Non fatale (N = #17 mol/l) Ceruloplasmine srique g/l) Cu hpatique Cu libre Cu li (N = # 0,3 (N = # 50 g/g poid sec) Mnk /WD gnes Rcessive lie lX ATPase 7A

60 % homologie Rcessive Chrom 13 ATPase 7B Traitement Cu-histidine D Penicillamine, Trientine Zn salts, Thiomolybdate Total number individuals with Wilsons Disease, diagnosed after 31/12/2004: 227 1-9 cases 10-19 cases

20-29 cases 30-39 cases 40-49 cases >50 cases Rseau national maladie de Wilson Hpital Lariboisire Service de neurologie Service de biologie molculaire Paris Hpital Paul Brousse Service dhpatologie Hpital Kremlin Bictre Cinq

centres comptents associs Service dhpatologie pdiatrique Service de biologie molculaire Lyon Hospices de Lyon Service dhpatologie pdiatrique Service de Neurologie Service de biologie molculaire Exprience du CMR Wilson France 292 patients Wilsoniens 149 hommes et 143 femmes Age moyen de dg : 17,5 ans (1 51 ans ) 56 : screening familial 36 hommes et 20 femmes Age : 12 ans ( de 1 40 ans)

107 : 1ers symptmes : hpatique ou anmie hmolytique 44 hommes et 63 femmes ge moyen : 15 ans (4 42 ans) 129 : 1ers symptmes : manifestations neurologiques 69 hommes , 60 femmes Age moyen : 23 ans ( 6 51 ans ) Age des premiers symptmes 3 prsentations neurologiques typiques Formes neurologiques (93) Lariboisire) Dystoni e ou Chore Nombre Age moyen de dbut

34 18 (7 35) (Hal Tremblem ent dattitude Sd akintorigide 33 25 ( 10- 51 26 28 ( 14- 46)

) + 1 : crise dpilepsie Enfant _ Adolescent Adulte Mouvements choriques Perte du ballant du bras Dystonie du pied Ataxie Symptomatologie complexe Gntique Gne Wilson Chromosome 13

20 exons (+ promoteur) Plus souvent double htrozygote que homozygote Mutations : 350 mutations Grandes dltions plus rares Multiples polymorphismes Maladie de Wilson: influence de lorigine ethnique 1 2 3 4 5 6 7

8 9 1 0 11 12 13 14 15 16 17 18 1 9 2 0 2 1 Europe Occidentale Europe de l Est

Europe Mditerranenne Amrique du Nord Amrique du Sud Extrme-Orient Asie du Sud-Est Moyen-Orient Eur.Occ.:Bri, Ger, Swe, Fin, Aut, Irl, Ice, Ne Am. du S. : Br, Costa Rican Eur. de lest : Rus, Tche, Hun, Bul, Pol, Ukr Eur. Med : You, Sar, Tur, Ita, Gre, Alb, Canary, Port Moy. Or. : Iran, Yem, Pal, Jew, Kur, Kow, Saud Extr. Or. : Chi, Jap, Ta, Hong, Kor Asie du S.E. : Inde, Pak, Beng, Thai Trs frquent >50% Frquent

]25-50%] Peu frquent [0.1-25%] Absent Corrlation gnotype phnotype Forme hpatique / Forme hpatoneurologique Forme de lenfant / Forme de ladulte Forme dvolution lente / rapide Forme rsistante au traitement mdical Mutation homozygote de H 1069Q de exon 14 Mta-analyse incluant 577 patients : associe formes neurologiques de dbut tardif (Vrabelova Mol Genet Metab 2005) Pourquoi certains patients dbutent leur maladie dans lenfance,

dautres lge adulte ? Polymorphisme du gne de lAPO E Patients mutation homozygote H1069Q (Schiefermeier Brain 2000) Dbut des symptmes significativement diffrent Gnotype E3/3 ge de dbut : 25 6 ans Gnotype E3/4 ge de dbut : 20 3 ans Polymorphisme du gne PRP Patients mutation homozygote H1069Q (Merle Arch Neurol 2006) Dbut des symptmes significativement diffrent Homozygote codon 129 : allle Mthionine : ge de dbut : 20 11ans Codon 129 : au moins 1 allle Valine : ge de dbut : 15,5 37,6 ans Facteurs environnementaux Alimentation 22 Concentration en cuivre g/g poids sec

Poids du plat (g) Quantit de cuivre dans le plat (mg) 157, 05 120 18,85 Steak 1,20 120 0,14

Poulet 0,34 120 0,04 36,60 120 4,39 Crabe 7,39 120 0,89

Palourdes 6,08 120 0,73 Huitres 2,89 120 0,35 Crevettes 1,75 120

0,21 Poisson 0,61 120 0,07 43,36 15 0,65 2,12 100 0,22

Aliments Foie Homard Chocolat Champignons Traitement D Penicillamine (1956 par John Walshe) Complexe Cuivre - Pnicillamine limin dans les urines Induit la synthse de mtallothionines hpatiques TriEthyleneTetrAmine - TETA - Trientine Trien (1969) Chlateur : Fixe le cuivre en entrant en comptition avec le cuivre li lalbumine, et llimine par le rein Diminution de labsorption intestinale du Cuivre Zinc (1971) Intestin : Diminue labsorption intestinale du cuivre Foie: Induit la synthse de mtallothionine hpatique

FEVRIER 2000 AVRIL 2001 OCT 2003 24 Aggravation sous traitement Aggravation neurologique initiale Tous les traitements classiques (Merle et al Gut 2007;56:115) D Pnicillamine : 13,8 % Trientine : 8% Zinc : 4,3 % Mcanisme de cette aggravation discut Traitement trop lent agir sur des formes suraigus Effet direct du traitement qui mobilise trop vite le cuivre en excs

Aggravation aprs une interruption de traitement Aggravation parfois fulminante survenant dans un dlai trs variable Amonium tetrathiomolybdate Diminue labsorption du cuivre - induit une mtallothionine intestinale Forme un complexe tripartite avec le cuivre et les protines dont lalbumine , limin dans la bile et les selles Essai randomis 48 Patients Maladie de Wilson traite < 1 mois Aggravation neurologique Avec des symptmes 6/23 sous Trientine neurologiques Traitement : pendant 8 premires semaines Tous les patients sont sous zinc : 50 mg x 2 /j 2 groupes

Amonium tetrathiomolybdate : 120 mg/j: 25 patients Trientine 500 mg x 2 /j : 23 patients Aprs les 8 semaines : 50 mg of zinc 3 fois par jour Suivi annuel 1/25 sous Tetrathiomolybdate (p<.05) Cp hmatologiques 3/25 Sous Tetrathiomolybdate Dcs: Trientine : 4 patients dcds pendant le suivi 3 avaient prsent une aggravation neurologique initiale

Brewer GJ. Arch Neurol. 2006;63:521-7. Greffe hpatique et Maladie de Wilson 1. les formes hpatiques fulminantes ou rsistantes au traitement mdical 2. les formes neurologiques svres ou aigus, chappant tous les traitements mdicaux Sur 16 patients transplants pour aggravation neurologique et rapports dans la littrature, 3 patients : lvolution a t spectaculaire avec disparition des symptmes neurologiques, 12 patients se sont amliors de faon importante 1 est rest handicap 3 patients sont dcds ; deux de complications vasculaires alors que leurs symptmes neurologiques staient nettement amliors, un de complications infectieuses Exprience du CMR Wilson Lariboisire

6 patients greffs pour une aggravation neurologique sous traitement mdical ge : de 14 35 ans 2 aprs arrt de traitement 3 sont dcds Pour 2 : pas damlioration neurologique 1 cp infectieuse, alors quil samliorait 3 se sont trs nettement amliors Autonomie Mehdi B 15 ans Aggravation neurologique fulminante suite pb thrapeutique Septembre Fvrier

Symptmes neurologiques ne rpondant pas au traitement mdical Dcision de greffe hpatique en novembre Mai Novembre Question : A quel moment proposer la greffe ? Quels sont les facteurs de bon pronostic ? 30 18/02/02 28/8/02 9/05/03

Mehdi Conclusions Maladie complexe Importante htrognit phnotypique et gnotypique Grandes variations cliniques: Au sein dune mme famille Formes de la maladie ge de dbut Nombreuses questions en particulier thrapeutiques Laggravation de dbut de traitement Quels patients ? Quel traitement et quel moment de lvolution de la maladie ? Essais thrapeutiques Eurowilson Jusquo dplter ? Hpital Lariboisire

Neurologues Dr F Woimant Dr P Chaine Dr P Remy Dr Trocello Phoniatre Dr G Chevallier Orthophonistes Michaela Pernon Catherine Cousin Kinsithrapeute Thierry Peron Magnan Psychologue Alice de Tassigny Justine Loubeyre Attache de recherche clinique Anglique Leyendecker Secrtaire Florence Baudouin

Infirmire Hlne Petit Aide soignante Anny Present Maladiewilson.free.fr

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