OPPIOIDI A.F. Sabato

OPPIOIDI A.F. Sabato

OPPIOIDI A.F. Sabato TERMINOLOGIA Il termine oppioide si riferisce a tutti composti che si legano ai recettori degli oppioidi MOR, DOR, KOR. Convenzionalmente, il termine oppiaceo pu essere impiegato per descrivere quelle molecole, gli

alcaloidi oppiacei, derivati dal papavero da oppio; questi includono la morfina e la codeina. Il termine oppioide include poi gli oppiacei semi-sintetici, farmaci che sono sintetizzati da sostanze naturali (come leroina dalla morfina e lossicodone dalla tebaina) e tutte le

sostanze sintetiche come il metadone, il fentanil e il propossifene Come si pu dedurre da queste definizioni riportate, c una certa confusione. Per questa ragione alcuni autori, come anche il nostro gruppo, semplificando utilizza il termine oppioidi per tutte le sostanze prodotte endogene come lenkefaline, le endorfine, la nocicettina

etc.; e il termine oppiacei per tutte le sostanze di origine non endogena: morfina, ossicodone, fentanile etc. in questa review ci atterremo a questa definizione. N.B. Il termine narcotico, invece, una denominazione medico-legale (USA) e non deve essere usato nella pratica clinica; si riferisce agli oppiacei e a pochi altri farmaci.

Chimica della Morfina La morfina un alcaloide naturale estratto dalloppio, chimicamente isolato nel 1803, la sua corretta formula di struttura fu determinata nel 1927 e la molecola sintetizzata totalmente nel 1952. Chimica della Morfina

La morfina un alcaloide naturale estratto dalloppio, chimicamente isolato nel 1803, la sua corretta formula di struttura fu determinata nel 1927 e la molecola sintetizzata totalmente nel 1952. La molecola consiste in una struttura a 5 anelli (A-B-C-D-E). Gli atomi di carbonio sono numerati da 1 a 16.

Cinque di questi atomi sono posti asimmetricamente (posizione 5 6 8 9 13) ci realizza una fortissima levo-rotazione della molecola, il levo-isomero farmacologicamente attivo, mentre quello destrogiro inattivo. Il legame delloppioide (ligande) con il suo recettore determina lattivazione delle

subunit alfa, beta e gamma della proteina G (per questa ragione questi recettori Gli atomi di carbonio sono numerati da 1 a 16. Cinque di questi atomi sono posti asimmetricamente sono definiti GPCR, ovvero G Protein Coupled Receptors). I pi importanti meccanismi attivati di cui conosciamo

bene la farmaco-cinetica e la farmaco-dinamica sono: - Lattivazione in iperpolarizzazione dei canali del K+ - Linibizione dei canali del calcio voltaggio dipendenti (tipo N, P, Q, R) - Linibizione delladenilciclasi - Lattivazione della PLC (fosfolipasi C). Lanalgesia verr modulata a 3 livelli: A livello sopraspinale: effetti pro/antinocicettivi in rapporto allo stato di cellule ON/OFF delle cellule del

nucleo del rafe magno, I pi importanti meccanismi attivati di cui conosciamo bene la farmaco-cinetica e la farmaco-dinamica sono: - Lattivazione in iperpolarizzazione dei canali del K+ - Linibizione dei canali del calcio voltaggio dipendenti (tipo N, P, Q, R)

- Linibizione delladenilciclasi - Lattivazione della PLC (fosfolipasi C). Lanalgesia verr modulata a 3 livelli: A livello sopraspinale: effetti pro/antinocicettivi in rapporto allo stato di cellule ON/OFF delle cellule del nucleo del rafe magno, A livello del midollo spinale: qui pi spiccata lazione antinocicettiva (inibizione del

glutammato); effetto pro-nocicettivo per rilascio di sostanza P o altre sostanze eccitatorie. A livello dei nervi periferici: iperalgesia, allodinia (rilascio di sostanza P) (Zeilhofer 2000, Inoue 1999) Gli oppioidi endogeni non sono implicati solamente nel controllo del dolore, ma, come normale in fisiologia, dove stessi

trasmettitori agiscono su pi recettori e nella regolazione di numerosi eventi biologici tesi alla conservazione della specie, gli oppioidi sono implicati in diversi obiettivi, fra i pi conosciuti (Kieffer 1995):

Analgesia fenomeni neuroendocrini memoria e apprendimento comportamenti affettivi: euforia e disforia (malessere psicologico), sedazione, funzioni vitali come respirazione, pressione

arteriosa, termoregolazione, motilit gastro-intestinale e risposta immunologia. Spasmo delle vie biliari, stimolo e difficolt della minzione. Rilascio di istamina con conseguenti vaso-dilatazione, broncocostrizione, arrossamento e prurito

funzioni vitali come respirazione, pressione arteriosa, termoregolazione, motilit gastro-intestinale e risposta immunologia. Spasmo delle vie biliari, stimolo e difficolt della minzione. Rilascio di istamina con conseguenti vaso-dilatazione, broncocostrizione, arrossamento e prurito

Stipsi o costipazione. Sino ad alcuni anni fa questi segni venivano ricercati, perch solo se erano presenti si era certi che loppiaceo stava facendo bene il suo compito. Dallaltro canto il 20% - 25% dei pazienti abbandona la terapia e rifiuta di essere curato, come se la cura con lassociazione della stipsi, fosse una sofferenza superiore al dolore. Anche in questo caso la ricerca ha proposto lassociazione di ossicodone retard con naloxone retard (il Targin,cpr/os)

sostanza che occupa i recettori intestinali evitando gli effetti indesiderati intestinali delloppiaceo (costipazione). Questa associazione gi impiegata in Europa ha relegato il metil-naltrexone bromuro (s.c.) in un ruolo secondario.

Talamo Ipotalamo Beta endorfine (recettori) Sistema Pituitario Mu e Delta

Nuclei periventricolari Morfina, Dinorfina Grigio periacqueduttale Rafe magno Enkefalina (delta) Midollo spinale Neuroni Dimorfinergici (K) Complesso inibitorio discendente del dolore Enkefaline (delta)

TIPI DI RECETTORI OPPIOIDEI MOR (mu opioid receptor)

KOR (kor) DOR (delta) NOR (recettori per il peptide FQ/nocicettina/orfanina)(Meunier 1995) Su questi recettori agiscono diversi ligandi endogeni: Endorfine (MOP), Enkefaline Su questi recettori agiscono diversi ligandi

endogeni: Endorfine (MOP), Enkefaline (DOP e MOP, ho messo anche le maiuscole greche), Dinorfine (KOP), FQ nocicettina/orfanina (NOP). I recettori sono riportati con la dizione inglese (MOR, mu opioid receptor, e anche in quella internazionale di derivazione greca : in minuscolo o (miu, omicron, rho, MOP in maiuscolo la diventa M, la o diventa O, la (rho) diventa P)

Nonostante esistano diversi tipi di recettori oppioidi (ad esempio, mu, kappa e delta), i farmaci oppiacei in gran parte producono i loro effetti analgesici soprattutto attraverso l'attivazione del recettore mu.

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