Le liraglutide et/ou le metformin pour traiter lobsit

Le liraglutide et/ou le metformin pour traiter lobsit

Le liraglutide et/ou le metformin pour traiter lobsit chez les patientes atteintes du SOPK? Par Lisa Ty CUMF du Sud de Lanaudire, 1er juin 2018 Supervision par Dr Hugues De Lachevrotire Aucun conflit dintrt Situation clinique Premire rencontre avec une patiente issue du guichet daccs. RC: PEC, pas de plaintes Aprs un recueil des renseignements et une revue des systmes, vous notez: Femme de 30 ans Menstruations irrgulires, q3 mois E/O: IMC 32, hirsutisme Aprs exclusion des autres diagnostics possibles, vous diagnostiquez un syndrome des ovaires polykystiques et faites un counselling sur la perte de poids chez cette patiente. Syndrome des ovaires polykystiques Prvalence de lobsit denviron 49% Perte de poids (5-10%) peut amliorer lhirsutisme et la fertilit en rgularisant le

cycle menstruel, en plus de diminuer la rsistance linsuline et risque cardiovasculaire. Premire ligne de traitement = changement des habitudes de vie Peut-on leur offrir autre chose? Metformin Souvent utilis en deuxime ligne pour restaurer cycles ovulatoires Utilisation de routine non recommand sans intolrance au glucose, mais considr comme un adjuvant possible au changement des habitudes de vie chez les SOPK Petit bnfice au niveau de la perte de poids dmontr Liraglutide Agoniste des rcepteurs du GLP-1 Saxenda approuv par Sant Canada en 2015 comme tx adjuvant aux saines habitudes de vie pour la perte de poids chez les patients obses Effet dose-dpendant, effets secondaires GI On pense que le metformin pourrait augmenter leffet du liraglutide en agissant sur le GLP-1

Question clinique Chez les patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques, lusage du liraglutide en comparaison au metformin seul ou en combinaison est-il efficace pour la perte de poids et la diminution du tour de taille? P: Patientes atteintes du SOPK I: liraglutide C: le metformin seul ou en combinaison O: perte de poids et tour de taille Mthodologie Recherche Google Scholar et dans les rfrences des articles = pas plus de rsultats pertinents 5 essais cliniques randomiss #1 2014 Short-term combined treatment with liraglutide and metformin leads to significant weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome and previous poor response to metformin. #2 2015

A 12-week treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 receptor agonist liraglutide leads to significant weight loss in a subset of obese women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome. #3 2015 Short term monotherapy with GLP-1 receptor agonist liraglutide or PDE 4 inhibitor roflumilast is superior to metformin in weight loss in obese PCOS women: a pilot randomized study #4 2016 Metformin as an initial adjunct to low-dose liraglutide enhances the weight-decreasing potential of liraglutide in obese polycystic ovary syndrome: Randomized control study. #5 Short-term effectiveness of low dose liraglutide in Comparaison des ECR Article 1: Jensterle (2014) Article 2:

Jensterle (2015) Inclusion Article 3: Jensterle (2015) Article 4: Jensterle (2016) Article 5: Jensterle (2017) SOPK 18 ans la mnopause Obsit IMC > 30 Pr-tx MTF <5% poids Exclusion Carcinome, maladie hpatique, rnale, cardiovasculaire, Rx affectant fonction reproductive ou mtabolique

ATCD fam ou perso MEN-2 Statines < 90 jours Diabte 1-2 vnement neuropsy chantillon 40 32 45 Lieu Centre mdical universitaire de Ljubljana, Slovnie ? Slovnie o? 44

30 Centre mdical universitaire de Ljubljana, Slovnie Ce quont en commun toutes ces tudes Forces Groupes comparables Critres dexclusion limitant les biais de confusion Source de financement pas sujette introduire des biais Faiblesses Dure courte pour efficacit et scurit long terme Pas laveugle Posologie MET: 1000 mg po bid LIRA: 1.2 mg s/c die LIRA3: 3 mg s/c die COMBO: (MET + LIRA) Effets secondaires GI (No/Vo/Diarrhe)

Peu de pertes aux suivis en lien avec les ES autant dans les groupes MET, LIRA et COMBO. La plupart du temps, ES rsolus aprs 4 semaines Perte de poids pas en lien avec No/Vo Article 1: Jensterle (2014) Perte de poids COMBO 6.5 +/- 2.8 kg (p<0.001) MET 1.2 +/- 1.4 kg (p<0.001) LIRA 3.8 +/- 3.7 kg (p<0.001) Compar COMBO vs MET (p<0.001) >5% du poids: 38% des patientes de ltude (22% dans le groupe COMBO et 16% dans le groupe LIRA, aucun dans le groupe MET). tour de taille COMBO 5.5+/-3.8 cm MET 1.6+/-2.9 cm LIRA 3.2+/-2.9 cm

Compar COMBO vs MET (p=0.050) Conclusion: COMBO > MET (poids) Forces Diffrence statistiquement et cliniquement significative pour la perte de poids Faiblesses Groupes: Pas de p-value permettant de comparer le liraglutide 15 MET 13 LIRA Exclusion usage de statines et diabte = biais de slection? 13 Faible taille des groupes, pas de calcul de puissance COMBO chec au pr-tx MTF = biais de slection, groupe contrle inadquat Conclusion: qualit mitige Article 2: Jensterle (2015) Perte de

poids MET 2.3 kg (p=0.03) LIRA 3 kg (p=0.03) Compar (NS) Syndrome mtabolique Subset 2>1 (OR=3.9) Interaction au niveau des sous-groupes (p=0.009) tour de taille MET 2.6 cm (p=0.03) LIRA 4.4 cm (p=0.03) Compar (NS) Conclusion: LIRA > MET (mtabolique) vs MET > LIRA (non-mtabolique) Forces Analyse par intention de traiter tude posteriori dvoile interaction Faiblesses Groupes:

Exclusion usage de statines et DB = biais de slection? 15 MET Faible taille des groupes, pas de calcul de puissance 17 LIRA Mthode de recrutement, origine des patientes = biais de slection? Tableau de rsultats incomplet (pas dincertitude, pas de p-value) Plusieurs pertes au suivi (12.5%) Conclusion: qualit mitige Article 3: Jensterle (2015) Perte de poids MET 0.2+/-1.83 kg (p= 0.725) LIRA 3.1+/-3.5 kg (p=0.006) ROF Compar (p=0.022) tour de taille MET -0.8 cm LIRA 3.1 cm ROF Compar (p=0.007)

Conclusion: LIRA > MET (poids et tour de taille) Forces Diffrence statistiquement significative pour les deux paramtres Cohrence externe Peu de pertes au suivi (9% vs 15% calcul) Faiblesses Faible taille des groupes (mais ok pour la puissance) Lieu de recrutement non prcis = biais de slection? Pas lge des groupes = biais de confusion? Manque valeurs pour tour de taille Conclusion: bonne qualit Groupes: 15 MET 15 LIRA 15 ROF Article 4: Jensterle (2016) Perte de poids COMBO 6.2+/-2.4 kg (p<0.001)

LIRA 3.8+/-3.5 kg (p<0.001) Compar (p=0.024) >5% du poids: 59.1% COMBO et 42.9% LIRA tour de taille COMBO 12+/-20.2 cm (p<0.001) LIRA 5.5 +/- 6.8 cm (p=0.002) Compar (p=0.278) Conclusion: COMBO > LIRA (poids) Forces Cohrence externe Une seule patiente perdue au suivi (2%) Diffrence statistiquement et cliniquement significative Faiblesses Groupes: Faible taille des groupes, pas de calcul de puissance 22 COMBO Mthode de recrutement = biais de slection? 22 LIRA Pr-tx metformin en COMBO = biais de confusion? peu dimpact

Article 5: Jensterle (2017) Perte de poids COMBO 3.6+/-2.5 kg (p=0.002) LIRA3 6.3+/-3.7 kg (p=0.001) Compar (p=0.062) >5% du poids: 35.7% COMBO et 57.1% LIRA3 tour de taille COMBO 2.2+/-6.2 cm (p=0.113) LIRA3 4.2+/-3.4 cm (p=0.003) Compar (p=0.014) Conclusion: LIRA3 > COMBO (tour de taille) Forces Diffrence statistiquement et cliniquement significative Peu de pertes au suivi (7%) Faiblesses Faible taille des groupes (mais ok pour la puissance) Groupes: 15

Mthode de recrutement = biais de slection? COMBO 15 LIRA3 Conclusion: bonne qualit MET: 1000 mg po bid LIRA: 1.2 mg s/c die LIRA3: 3 mg s/c die COMBO: (MET + LIRA) Comparaison des ECR Rx Article 1: Jensterl e (2014) Article 2: Jensterl e (2015) Article 3: Jensterle (2015)

Article 4: Jensterle (2016) Article 5: Jensterle (2017) 15 MET 13 LIRA 13 COMBO 15 MET 17 LIRA 15 MET 15 LIRA 15 ROF 500 mcg po die 22 COMBO (met 2 sem) 22 LIRA 15 COMBO 15 LIRA3

1 LIRA (2%) 1 COMBO 1 LIRA3 (7%) Dure Pertes au suivi 12 semaines 2 LIRA 2 COMBO (10%) 1 MET 3 LIRA (12.5%) 2 MET 1 LIRA 1 ROF Puissanc e

? ? 12 par groupe pour 80% ? 14 par groupe pour 80% Alpha ? ? 0.05 ? ? Issue 1re

idem ? (9%) changements dans la svrit de lobsit Analyse du projet Points forts Essais cliniques randomiss tudes homognes facilement comparables Issues en lien avec ma question drudition Points faibles Pas de varit de population Pas dtudes laveugle Statistiquement significatif (p-value <0.05) Comparaison des ECR Perte de poids tour

de taille Qualit Donc Article 1: Jensterle (2014) Article 2: Jensterle (2015) Article 3: Jensterle (2015) Article 4: Jensterle (2016) Article 5: Jensterle (2017) COMBO

MET LIRA MET LIRA MET LIRA COMBO LIRA COMBO LIRA3 COMBO > MET NS LIRA > MET COMBO > LIRA NS NS MET

LIRA MET LIRA COMBO LIRA COMBO LIRA3 NS NS LIRA > MET NS LIRA3 > COMBO COMBO > MET (poids) LIRA > MET (mtabo)

MET > LIRA (mtabo) + + LIRA > MET (poids et tour de taille) COMBO > LIRA (poids) + LIRA3 > COMBO (tour de taille) la lumire des rsultats Il semble que LIRA > MET pour le poids et le tour de taille COMBO > LIRA pour le poids Mais LIRA tout de mme significatif pour le poids Les deux significatifs pour le tour de taille

LIRA3 > COMBO pour le tour de taille Les deux tout de mme significatifs pour le poids Tendance perue, mais pas de conclusion claire Conclusion Quoi faire en pratique? Changement des habitudes de vie demeure la premire ligne chez les SOPK En cas dchec et dsir davenues thrapeutiques: Pas de metformin seul LIRA3 tel que chez tous les patients obses, probablement offert plus rapidement Attendre autres tudes pour position plus claire Population plus varie, chantillon plus important, tudes laveugle Dure de traitement plus longue, maintien de la perte de poids long terme Combinaison de doses pour COMBO Rfrences Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA, Hoeger KM, Murad MH, Pasquali R, Welt CK; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec;98(12):4565-92 Lim SS, Davies MJ, Norman RJ, Moran LJ. Overweight, obesity and centralobesity in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2012 Nov-Dec;18(6):618-37 Crosignani PG, Colombo M, Vegetti W, Somigliana E, Gessati A, Ragni G. Overweight and obese anovulatory patients

with polycystic ovaries: parallel improvements in anthropometric indices, ovarian physiology and fertility rate induced by diet. Hum Reprod. 2003 Sep;18(9):1928-32 Novo Nordisk Canada Inc. Monographie du Saxenda [en ligne] http://caf.novonordisk.ca/content/dam/Canada/AFFILIATE/caf-novonordisk-ca/OurProducts/documents/Saxenda_PM_F rench.pdf [page consulte le 03/02/2018] Jensterle Sever M, Kocjan T, Pfeifer M, Kravos NA, Janez A(2014) Short-term combined treatment with liraglutide and metformin leads to significant weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome and previous poor response to metformin. Eur J Endocrinol 170(3):451459 Jensterle M, Kravos NA, Pfeifer M, Kocjan T, Janez A (2015) A 12-week treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 receptor agonist liraglutide leads to significant weight loss in a subset of obese women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome. Hormones (Athens) 14(1):8190 Jensterle M, Salamun V, Kocjan T, Vrtacnik Bokal E, Janez A. Short term monotherapy with GLP-1 receptor agonist liraglutide or PDE 4 inhibitor roflumilast is superior to metformin in weight loss in obese PCOS women: A pilot randomized study. J Ovarian Res 2015; 8: 32. Jensterle M, Goricar K, Janez A. Metformin as an initial adjunct tolow-dose liraglutide enhances the weight-decreasing potential of liraglutide in obese polycystic ovary syndrome: randomized control study. Exp Ther Med. 2016;11:1194 1200. Epub 2016 04 14. Jensterle M, Kravos NA, Goriar K, Janez A. Short-term effectiveness of low dose liraglutide in combination with metformin versus high dose liraglutide alone in treatment of obese PCOS: randomized trial. BMC Endocr Disord. 2017 Jan 31;17(1):5. Remerciements Pour leur encadrement et leur aide tout au long du projet: Dr Hugues De Lachevrotire Dre Valrie Charbonneau Dr Daniel Cousineau

Manon Therrien et Alexandre Vaillancourt, techniciens en documentation lHpital Pierre-Legardeur Questions?

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